Caesarean section is a common major surgical procedure and long-term complications have not been fully investigated. By longitudinal population based register studies, based on National health registers and medical data records, maternal complications after caesarean delivery at subsequent labour (N=7 683), among extremely preterm births (N=406), and at remote gynaecologic surgery (N=25 354) were explored.

In Paper I, uterine closure was investigated in respect to uterine rupture in a subsequent delivery after caesarean section. Uterine rupture occurred in 1.3 % of women with a previous caesarean section. There was no increased risk of uterine rupture with single compared with double layers for closure of the uterus (adjusted Odds Ratio 1.17, 95 % CI 0.78-1.70). Modifiable risk factors of uterine rupture in a trial of labour after caesarean section included induction of labour and use of epidural analgesia.

In Paper II, maternal outcomes and surgical aspects of caesarean section in the extremely preterm period were assessed. Maternal complications were more frequently reported in extremely preterm- compared with term caesarean delivery. No increase in short-term morbidity was observed at 22-24 compared with 25-27 gestational weeks, but uterine corporal incisions were performed more frequently (18.1 % vs. 9.6 %, p=0.02).

Furthermore, risk factors for abdominal adhesions after caesarean section and organ injury in remote gynaecologic surgery were analysed (Paper III and IV). Numbers of prior caesarean sections were the most important factor for formation of adhesions. Advanced maternal age, obesity, infection and delivery year 1997-2013 were factors associated with adhesions in conjunction with caesarean section. Organ injury occurred in 2.2 % of women undergoing benign hysterectomy. A history of caesarean section increased the risk (adjusted Odds Ratio 1.74, 95 % CI 1.41-2.15), but was only partly explained by the presence of adhesions. The organ affected depended on medical history; prior caesarean predisposed for bladder injury, prior bowel/pelvic surgery for bowel injury and endometriosis was associated with ureter injury at time of hysterectomy. In conclusion; data from National health registers indicates that caesarean delivery is associated with long-term complications, although the absolute risk of severe complications for the woman is low.

Förekomsten av allergiska sjukdomar, som böjveckseksem, hösnuva och astma, har under det senaste århundradet ökat markant bland barn i industrialiserade samhällen. De bakomliggande orsakerna är inte helt klarlagda, men samhälleliga förändringar har minskat vår mångfaldiga exponering för bakterier, virus och parasiter. Detta skulle kunna ligga till grund för immunförsvarets felaktiga reaktion mot egentligen ofarliga ämnen som ses vid allergier. Hos allergiska individer är immunförsvaret obalanserat, med en relativ övervikt av det så kallade Thjälpar- 2 (Th2)-svaret gentemot Th1- och det regulatoriska T-cells (Treg)-svaret. Allergiska sjukdomar utvecklas ofta tidigt i livet, vilket ökar risken för att utveckla vidare allergier senare i livet. Därför är det viktigt att motverka den allergiska marschens framfart tidigt genom förebyggande behandlingar. Ett tillvägagångsätt är att påbörja behandling under graviditeten och tidiga barndomen hos barn med hög risk för att bli allergiska, då grunden för immunsystemet läggs redan under fosterlivet. För redan utvecklade allergier är det tänkbart att omforma dessa immunsvar med immunterapi, som kan minska symptom av befintliga allergier samtidigt som det är möjligt att motverka utvecklingen av senare allergier. Det är dock inte helt klarlagt hur immunutmognaden under barndomen är reglerad, eller hur dessa typer av behandlingar skulle kunna påverka allergiutveckling under den perioden. I denna avhandling undersöks immunutmognad vid allergiutveckling hos barn, och möjliga immunmodulerande förebyggande behandlingar hos barn med genetisk benägenhet att bli allergiska eller som redan utvecklat allergisk sjukdom.

För att celler ska rekryteras till platsen för en allergisk reaktion krävs bland annat s.k. kemokiner. I det första arbetet undersöktes dessa lockelseämnen, då våra tidigare studier visat att nivåerna av vissa kemokiner vid födseln förutspår utvecklingen av allergi hos barn. De allergirelaterade kemokinerna CCL17, CCL18, CCL22, CXCL10 och CXCL11 analyserades i blodprover vid födseln, 1 och 8 års ålder hos barn från en populationsbaserad observationsstudie. Förhöjda nivåer av CCL18, ett kemokin under reglering av både Th2- och Treg-svar, uppmättes vid 1 och/eller 8 års ålder hos barn som hade astma (särskilt svår astma) och/eller var sensibiliserade. De ökade nivåerna associerade också till högre odds för utveckling av astma från tidig skolålder upp till övre tonåren, med liknande resultat för sensibilisering. Även ökade nivåer av de Th1-associerade kemokinerna CXCL10 efter födseln och minskade nivåer av CXCL11 vid födseln föregick utvecklingen av astma senare i livet. Det första arbetet visade alltså på att cirkulerande kemokiner på olika vis föregår utvecklingen av allergier hos barn och ungdomar.

Som länk mellan arv och miljö står s.k. epigenetiska modifieringar, vilka reglerar genaktiviteten utan att förändra den genetiska koden i arvsmassan. Till dessa modifieringar räknas DNAmetylering, en process som bl.a. styr utmognad av de allergirelaterade T-hjälparcellerna. Vi har i tidigare separata studier med den probiotiska stammen Lactobacillus reuteri och omega-3- behandling visat förebyggande av vissa IgE-medierade allergier. Vad som föranleder de immunstimulerande och immunmodulerande effekterna av behandlingarna är dock otillräckligt undersökt. I det andra och tredje arbetet undersöktes hur L. reuteri separat eller i kombination med omega-3-fettsyror påverkar DNA-metyleringsmönster i CD4+ Th-celler hos barn som behandlats före och efter födseln. I det andra arbetet undersöktes DNA-metyleringsmönster både lokalt och i hela genomet vid födseln, ett och två års ålder. Behandling med L. reuteri förändrade DNA-metyleringsmönster i allergirelaterade T-hjälparceller mest vid födseln mot s.k. hypometylering, vilket pekar på ökad tillgänglighet av generna för proteinuttryck. Vidare nätverksanalyser visade att flera immunrelaterade processer påverkades av behandlingen. Därtill var generna från nätverket till stor del associerade med allergiutveckling. Maternell behandling med L. reuteri under den sista graviditetsmånaden tycks alltså förändra DNA-metyleringsmönster i T-hjälparceller hos fostret mot ökad immunaktivering vid födseln, vilket i sin tur skulle kunna påverka både immunutmognad och allergiutveckling hos barnet.

I likhet med det andra arbetet undersöktes i det tredje arbetet DNA-metyleringsmönster i hela epigenomet, fast endast vid födseln. I denna pågående studie behandlas mödrarna under den andra halvan av graviditeten med en kombination av L. reuteri och omega-3-fettsyror. Fyra olika behandlingsgrupper undersöktes och den största förändringen i DNA-metylering återfanns i den kombinerade aktiva behandlingsgruppen. I motsats till det andra arbetet var dock de flesta CpG positionerna och generna hypermetylerade, vilket tyder på att genernas tillgänglighet för proteinuttryck hämmas. I linje med det andra arbetet framkom T-cells- och immunrelaterade signalvägar i nätverksanalyser på dessa gener, och det fanns indikationer på synergistiska effekter mellan behandlingarna. Det tredje arbetet visade att behandling med L. reuteri och/eller omega- 3-fettsyror under senare delen av graviditeten förändrar T-hjälparcellernas epigenom i olika grad främst mot hypermetylering, och ofta påverkar immunrelaterade signalvägar. Relevansen av dessa fynd kommer i framtida studier att undersökas på proteinnivå och i relation till allergiutveckling.

Med allergenspecifik immunterapi är det möjligt att modulera immunsvaret hos allergiska individer mot ett tolerant immunsvar, men effekter av sublingual immunterapi på immunförsvaret hos barn och ungdomar är knapphändigt undersökta. I det fjärde arbetet undersöktes olika immunologiska mediatorer i blod och saliv hos barn med gräspollenallergi, som deltagit i en studie med sublingual immunterapi. Nivåerna av allergirelaterade cytokiner och kemokiner undersöktes i blodprover från inklusionstillfället, efter tre år med behandling samt två år efter avslutad behandling i plasmaprov och allergenstimulerade blodceller. Dessutom mättes total-IgA, sekretoriskt IgA och gräspollenspecifikt IgA i saliv vid samma tillfällen. Barn som fått aktiv behandling hade högre nivåer av gräspollenspecifika IgA-antikroppar i saliv både när behandlingen avslutades och två år efter. Därtill ökade nivåerna av de Th1-associerade kemokinerna CXCL10 och CXCL11 i blodet vid samma tidpunkter. Sammantaget visade resultaten från det fjärde arbetet att behandlingen med sublingual immunterapi hos barn med gräspollenallergi modulerar immunsvaret både lokalt och i cirkulationen genom att öka Th1- svar, minska Th2-svar och inducera immunreglerande svar, vilket indikerar att tolerans har utvecklats hos dessa barn, delvis även på lång sikt.

Sammanfattningsvis har studierna i denna avhandling visat på förändrad immunreglering hos barn som utvecklar allergi. Dessutom påvisades immunmodulerande effekter av prenatal behandling med probiotika och omega-3-fettsyror samt av sublingual immunterapi hos barn med gräspollenallergi. DNA-metyleringsmönster och immunologiska mediatorer i blod och saliv skulle kunna fungera som lämpliga biomarkörer för allergisk sjukdom, vilket är ett viktig led i att kunna förutsäga allergiutveckling och förbättra den kliniska behandlingen av allergier bland barn och ungdomar. Långsiktiga hälsofördelar kan uppnås genom att ingripa tidigt i livet, och vidare kunskap om mekanismerna bakom detta skulle kunna främja förebyggandet av allergiska sjukdomar och således kunna förbättra livskvaliteten för barn och ungdomar.  

Objectives: The overall aim of this thesis was to evaluate the impact of maternal hyperglycemia in pregnancy on the duration of active labor, to evaluate indications for cesarean section and further, to examine cut-offs for gestational diabetes mellitus diagnosis based on capillary sampling.

Material and methods: Study I was a cross-sectional study on diagnostic accuracy performed at an antenatal care clinic at the University Hospital in Linköping, Sweden. The study included 175 women undergoing an oral glucose tolerance test (OGTT) and aimed to compare capillary and venous sampling in the diagnosis of gestational diabetes mellitus (GDM) using Accu-Chek Inform II.

Studies II and III were population-based, nationwide, Swedish register studies using data from the Swedish Pregnancy Register (SPR). In these, 247 524 primiparous women who delivered a singleton fetus, ≥34⁺⁰ (completed gestational weeks + additional days) with a cephalic presentation between 1 January 2014 and 30 May 2020 and had their data available in the SPR were included. Time in active labor was compared between women with GDM and women without diabetes (study II) and between women with type 1 diabetes and women without diabetes (study III) using Kaplan- Meier survival analysis and Cox regression analysis.

In study III, we also evaluated indications for elective and emergency cesarean section (CS) in women with type 1 diabetes and women without diabetes.

Results: In study I, the cut-offs for a GDM diagnosis using capillary samples were corrected from 5.1 to 5.3 mmol/L for the fasting sample, from 10.0 to 11.1 mmol/L for the 1 h sample and from 8.5 to 9.4 mmol/L for the 2 h sample using half of the dataset. Applying these cut-offs to the remaining dataset resulted in a sensitivity, specificity and accuracy of 85.0%, 95.0% and 90.3% respectively, with a positive predictive value (PPV) of 83%, a negative predictive value (NPV) of 96% and a positive likelihood ratio (LHR) of 16.4 using capillary sampling for the GDM diagnosis at fasting and 2-h.

In study II, women with GDM had a significantly longer time in active labor, both with a spontaneous onset and induction of labor compared to women without diabetes. Women with GDM also had a decreased chance of vaginal delivery at a certain time-point compared to women without diabetes, with an adjusted hazard ratio (aHR) of 0.92 (0.88- 0.96) and 0.83 (0.76-0.90) for those with spontaneous onset and induction of labor respectively. Women with GDM had an increased risk for time in active labor ≥12 h both in spontaneous labor onset (adjusted odds ratio (aOR) 1.14 (1.04-1.25)) and in induction of labor (aOR 1.55 (1.28-1.87)).

Women with type 1 diabetes had a significantly longer time in active labor, both in spontaneous onset and induced labor compared to women without diabetes. They also had a decreased chance of vaginal delivery at a certain time-point compared to women without diabetes with an aHR of 0.65 (0.60-0.70). The total rate of CS was 34.6% in the group of women with type 1 diabetes and 9.5% in the group of women without diabetes (both elective and emergency CS). The most common indication for elective CS among women with type 1 diabetes was suspected macrosomia (50.4%) whereas the corresponding number was 8.7% among women without diabetes. For emergency CS, the most common indication was fetal distress in women with type 1 diabetes (31.9%) and the corresponding number in women without diabetes was 35.9%.

Conclusions: Regarding the diagnosis of GDM, we propose that capillary fasting and 2-hour post-prandial glucose samples, analyzed using the Accu-Chek Inform II system, could be used for the diagnosis of GDM during pregnancy. This approach would involve the use of adjusted cut-off values and demonstrates an acceptable level of accuracy within an antenatal care setting. It is imperative to obtain duplicate samples in order to maintain adequate precision. Furthermore, it is advisable to continue with the OGTT when the fasting samples fall within the normal range, as this leads to a greater number of women receiving a GDM diagnosis.

Regarding time in active labor, both women with GDM and type 1 diabetes seemed to spend a longer time in active labor and were less likely to have a vaginal delivery at any given time compared to their non-diabetic counterparts. In order to customize and individualize intrapartum care, it is imperative to conduct further investigations that illustrate the influence of hyperglycemia in pregnancy on the duration of active labor and on the outcomes during childbirth. In subsequent studies, it will be determined whether the observed difference in the duration of active labor, as indicated in the current studies, remains consistent when employing new definitions of active labor and labor progression.

Suspected fetal macrosomia is the main reason for elective CS among women with type I diabetes and needs to be addressed further.

Pregnancy and childbirth are characterised by emotional and physical changes, which can affect the mother’s mental health postpartum, as well as the infant. One step towards alleviating adverse consequences is to measure health status and childbirth experience. The aim of this thesis was to investigate women’s subjective health prior to pregnancy in relation to infant birth outcomes and childbirth experience, and to explore childbirth experience and its measurement from different perspectives.

The thesis consists of four papers, of which the first two were based on data from the Swedish Pregnancy Register 2013­-2018. In Paper I, self-rated health (SRH) prior to pregnancy was explored in relation to adverse birth outcomes, while Paper II investigated risk factors for negative childbirth experience. In Paper III, 112 written descriptions of negative childbirth experience were qualitatively explored in relation to events during labour and birth. In Paper IV, a single-item question about overall childbirth experience was compared to the validated four-dimensional Childbirth Experience Questionnaire 2, completed by 2,953 women.

Overall, the prevalence of poor SRH prior to pregnancy was 9.9%. Among primiparas, 8.5% reported poor SRH, and 8.4% negative childbirth experience. Poor SRH was independently associated with small for gestational age, preterm birth, and negative childbirth experience. It was also associated with stillbirth, but not after adjustment for other risk factors. The main contributing factors to negative childbirth experience were related to labour and birth, with operative birth modes being the most prominent. Poor SRH was the only pre-gestational factor independently associated with negative childbirth experience. Only small differences between type of negative childbirth experience, in terms of qualitative sub-themes, were found between birth modes and complications during labour. Fear-based emotions was the most common sub-theme. The single-item measurement of overall childbirth experience mainly captured experiences of perceived safety, to a lesser extent own capacity and participation, but not experiences related to professional support.

In conclusion, findings show the potential of using SRH assessments clinically to identify women in need of more extensive attention during pregnancy and childbirth. This thesis provides further proof of negative childbirth experience being multidimensional and subjective, and dominated by fear. When using single-item ratings of childbirth experience clinically, one must be aware that experiences of support are not well represented.