Digitala Vetenskapliga Arkivet

Endre søk
Begrens søket
1234567 1 - 50 of 397
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Treff pr side
  • 5
  • 10
  • 20
  • 50
  • 100
  • 250
Sortering
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
  • Standard (Relevans)
  • Forfatter A-Ø
  • Forfatter Ø-A
  • Tittel A-Ø
  • Tittel Ø-A
  • Type publikasjon A-Ø
  • Type publikasjon Ø-A
  • Eldste først
  • Nyeste først
  • Skapad (Eldste først)
  • Skapad (Nyeste først)
  • Senast uppdaterad (Eldste først)
  • Senast uppdaterad (Nyeste først)
  • Disputationsdatum (tidligste først)
  • Disputationsdatum (siste først)
Merk
Maxantalet träffar du kan exportera från sökgränssnittet är 250. Vid större uttag använd dig av utsökningar.
  • 1.
    Adeyemi, Ahmed
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Palladium(0)-Catalyzed Synthesis of Spirocycles and Supercritical Chemistry using a Resistively Heated Flow Reactor2020Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    This doctoral thesis focusses on an effective and selective approach to the synthesis of spirocycles using palladium(0)-catalyzed Mizoroki-Heck reactions. In addition, selective and efficient chemistry was highlighted by the design and evaluation of a novel resistively heated system for continuous flow (CF) synthesis for high-temperature and high-pressure applications.

    Paper I described the design and evaluation of a novel resistively heated CF system. The design of a low-cost, simple, robust, and effective CF system involving a resistively heated steel reactor capable of delivering 400 °C and 200 bar was reported. The reactor was evaluated with esterification, transesterification and direct carboxylic acid to nitrile conversions using supercritical ethanol, methanol and acetonitrile respectively. Diels-Alder reactions under neat conditions were also carried out at high temperature and pressure.

    Paper II reported the synthesis of spirooxindoles by a selective application of the palladium(0)-catalyzed Mizoroki-Heck spirocyclization. The precursors for the reaction were synthesized by coupling 2-iodoanilines with esters derived from enantiomerically pure (+)-Vince lactam decorated with the bulky, directing 2,5-dimethylpyrrole protecting group. Ten different spirooxindoles were reported with good yields and high regio- and stereoselectivity. Functionalization of a synthesized spirooxindole was done by a palladium(0)-catalyzed alkoxycarbonylation, followed by selective deprotections.

    In Paper III, ether precursors were synthesized from (+)-Vince lactam, via a Mitsunobu reaction with the corresponding iodophenols. The precursors were later subjected to conditions for intramolecular Mizoroki-Heck reaction. Overall, 12 spiroethers were synthesized in useable yields, regioselectivity up to 98% and with excellent diastereoselectivity (d.e.>98%). Further functionalization to mono-protected rigidified amino acids was also demonstrated.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
    Download (jpg)
    presentationsbild
  • 2.
    Adeyemi, Ahmed
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Bergman, Joakim
    AstraZeneca, Dept Med Chem Cardiovasc & Metab Dis, Innovat Med & Early Dev Biotech Unit, Pepparedsleden 1, S-43183 Molndal, Sweden..
    Branalt, Jonas
    AstraZeneca, Dept Med Chem Cardiovasc & Metab Dis, Innovat Med & Early Dev Biotech Unit, Pepparedsleden 1, S-43183 Molndal, Sweden..
    Sävmarker, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Continuous Flow Synthesis under High-Temperature/High-Pressure Conditions Using a Resistively Heated Flow Reactor2017Inngår i: Organic Process Research & Development, ISSN 1083-6160, E-ISSN 1520-586X, Vol. 21, nr 7, s. 947-955Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A cheap, easy-to-build, and effective resistively heated reactor for continuous flow synthesis at high temperature and pressure is herein presented. The reactor is rapidly heated directly using, an electric current and is capable of rapidly delivering temperatures and pressures up to 400 degrees C and 200 bar, respectively. High-temperature and high-pressure applications of this reactor were safely performed and demonstrated by selected transformations such as esterifications, transesterifications, and direct carboxylic acid to nitrile reactions using supercritical ethanol, methanol, and acetonitrile. Reaction temperatures were between 300 and 400 degrees C with excellent conversions and good to excellent isolated product yields. Examples of Diels-Alder reactions were also carried out at temperatures up to 300 degrees C in high yield. No additives or catalysts were used in the reactions.

  • 3.
    Afzelius, Lovisa
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Computational Modelling of Structures and Ligands of CYP2C92004Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    CYP2C9 is one of our major drug metabolising enzymes and belongs to the cytochrome P450 (CYP) super family. The aim of this thesis was to gain an understanding of the quantitative structure–activity relationships (QSAR) of CYP2C9 substrates and inhibitors. This information will be useful in predicting drug metabolism and the potential for drug–drug interactions. To achieve this, a well characterised data set of structurally diverse, competitive CYP2C9 inhibitors was identified in our laboratory. Several computational methodologies, many based on GRID molecular interaction fields, were applied or developed in order to handle issues such as compound alignment and bioactive conformer selection. First, a traditional 3D QSAR was carried out in GOLPE, generating a predictive model. In this model the selection of a bioactive conformer and alignment was based on docking in a homology model of CYP2C9. Secondly, we introduced the concept of alignment independent descriptors from ALMOND. These descriptors were used to generate quantitatively and qualitatively predictive models. We subsequently derived conformation independent descriptors from molecular interaction fields calculated in FlexGRID. This enabled the derivation of 3D QSAR models without taking into account the selection of an alignment or a bioactive conformer. A subsequent programming effort enabled the conversion of this model back to 3D aligned pharmacophores. Similar alignment independent descriptors were also used in the development of the software MetaSite® that predicts the site of metabolism for CYP2C9 ligands. Finally, as crystal information on this isoform emerged, the performance of molecular dynamics simulations and homology models and the flexibility of the protein were evaluated using statistical analyses.

    These modelling efforts have resulted in detailed knowledge of the structural characteristics in ligand interactions with the cytochrome P450 2C9 isoform.

    Fulltekst (pdf)
    FULLTEXT01
  • 4.
    Afzelius, Lovisa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fontaine, Fabien
    Karlén, Anders
    Andersson, Tommy B.
    Masimirembwa, Collen
    Pastor, Manuel
    Zamora, Ismael
    Virtual receptor site (VRS) derivation for competitive CYP2C9 inhibitors: - a novel approach for structurally diverse compounds.Manuskript (Annet vitenskapelig)
  • 5.
    Afzelius, Lovisa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Masimirembwa, Collen
    Karlén, Anders
    Andersson, Tommy B.
    Zamora, Ismael
    Discriminant and quantitative PLS analysis of competitive CYP2C9 inhibitors versus non-inhibitors using alignment independent GRIND descriptors.2002Inngår i: Journal of Computer-Aided Molecular Design, ISSN 0920-654, Vol. 16, s. 443 - 458Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 6.
    Afzelius, Lovisa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Raubacher, Florian
    Karlén, Anders
    Jørgensen, Flemming S.
    Andersson, Tommy B.
    Masimirembwa, Collen
    Zamora, Ismael
    Structural analysis of CYP2C9 and CYP2C5 and critical assessment of molecular modelling techniques.Manuskript (Annet vitenskapelig)
  • 7.
    Afzelius, Lovisa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Zamora, Ismael
    Masimirembwa, Collen
    Karlén, Anders
    Andersson, Tommy B.
    Mecucci, Silvio
    Baroni, Massimo
    Cruciani, Gabriele
    A Conformer and Alignment independent model to predict structurally diverse competitive CYP2C9 inhibitors.2004Inngår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, Vol. Web Release Date: 13-JanArtikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 8.
    Afzelius, Lovisa
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Zamora, Ismael
    Ridderström, Marianne
    Andersson, Tommy B.
    Karlén, Anders
    Masimirembwa, Collen
    Competitive CYP2C9 Inhibitors: Enzyme inhibition Studies, Protein Homology Modelling, and Three-Dimensional Quantitative Structure Activity Relationship Analysis2001Inngår i: Molecular Pharmacology, ISSN 0026-895, Vol. 59, s. 909 - 919Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 9.
    Agalo, Faith
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Analytisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Synthesis of Insulin-Regulated Aminopeptidase (IRAP) inhibitors2015Independent thesis Advanced level (professional degree), 20 poäng / 30 hpOppgave
    Abstract [en]

    The need for alternative cognitive enhancers has risen due to the fact that clinical trial results of the drugs currently approved for treating these disorders have not been satisfactory.

    IRAP has become a possible drug target for treating cognitive impairment brought about by Alzheimer’s disease, head trauma or cerebral ischemia, among others. This came after the revelation that Angiotensin IV enhances memory and learning. Angiotensin IV, the endogenous ligand of IRAP has been structurally modified with the aim of producing potent IRAP inhibitors. However, the peptidic nature of these inhibitors restricts their use; they are not likely to cross the blood brain barrier.

    Other strategies for generating IRAP inhibitors have been through structure-based design and receptor based virtual screening. These drug-like molecules have exhibited positive results in animal studies.

    IRAP inhibitors have been identified via a HTS of 10500 low-molecular weight compounds to give the hit based on a spirooxindole dihydroquinazolinone scaffold, with an IC50 value of 1.5 µM. In this project, some analogues to this hit compound have successfully been synthesized using a known method, whereas others have been synthesized after additional method development.

    The application of the developed method was found to be limited, because poor yield was obtained when a compound with an electron withdrawing substituent on the aniline was synthesized. As a result of this, modification of this method may be required or new methods may have to be developed to synthesize these types of analogues.

    Inhibition capability of 5 new spirooxindole dihydroquinazolinones was tested through a biochemical assay. Compound 6e emerged as the most potent inhibitor in the series, with an IC50 value of 0.2 µM. This compound will now serve as a lead compound and should be used as a starting point for future optimization in order to generate more potent IRAP inhibitors.

     

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 10.
    Alogheli, Hiba
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Computational Studies of Macrocycles and Molecular Modeling of Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitors2018Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Computational tools are utilized in the drug discovery process to discover, design, and optimize new therapeutics. One important approach is structure-based drug design which relies on knowledge about the 3D structure of the biological target. The first part of this work focuses on applying structure-based drug design for binding mode prediction of HCV NS3 protease inhibitors. The NS3 protease is a challenging target from a computational perspective as it contains an extended binding site. Binding mode predictions were performed for various classes of new acyclic and macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors and was used in the design of new inhibitors. None of the synthetized inhibitors have been co-crystallized yet, which has made the evaluation of the suggested binding mode predictions challenging.

    Macrocycles are an interesting compound class in drug discovery due to their unique structural architecture, which can enable access to new chemical space. Macrocycles can successfully modulate difficult therapeutic targets, as exemplified in the development of protease inhibitors. Furthermore they can improve drug-like properties, such as cell permeability and bioavailability. The second part of this thesis focuses on macrocycles from a computational point of view. A data set of 47 clinically relevant macrocycles was compiled and used in these studies. First, two different docking protocols rigid docking of pre-generated conformers and flexible docking in Glide were evaluated and compared. The results showed that flexible docking in Glide was sufficient for docking of macrocycles with respect to accuracy and speed.

    The aim of the second study was to evaluate and compare the performance of the more general conformational analysis tools, MCMM and MTLMOD, with the recently developed macrocycle-specialized conformational sampling tools, Prime-MCS and MMBS. In most cases, the general conformational analysis tools (with enhanced parameter settings) performed equally well as compared to the macrocycle-specialized conformational sampling techniques. However, MMBS was superior at locating the global energy minimum conformation.

    Finally, calculation of the conformational energy penalty of protein-bound macrocycles was performed. The macrocycle data set was complemented with linear analogues that are similar either with respect to physicochemical properties or 2D fingerprints. The conformational energy penalties of these linear analogues were calculated and compared to the conformational energy penalties of the macrocycles. The complete data set of macrocycles and non-macrocycles in this study differ from previously published work addressing conformational energy penalties, since it covers a more extended area of chemical space. Furthermore, there was a weak correlation between the calculated conformational energy penalties and the flexibility of the structures.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
    Download (jpg)
    preview image
  • 11.
    Alogheli, Hiba
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Olanders, Gustav
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Schaal, Wesley
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Brandt, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Anders, Karlén
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Docking of Macrocycles: Comparing Rigid and Flexible Docking in Glide2017Inngår i: Journal of Chemical Information and Modeling, ISSN 1549-9596, E-ISSN 1549-960X, Vol. 57, nr 2, s. 190-202Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    In recent years, there has been an increased interest in using macrocyclic compounds for drug discovery and development. For docking of these commonly large and flexible compounds to be addressed, a screening and a validation set were assembled from the PDB consisting of 16 and 31 macrocycle-containing protein complexes, respectively. The macrocycles were docked in Glide by rigid docking of pregenerated conformational ensembles produced by the macrocycle conformational sampling method (MCS) in Schrödinger Release 2015-3 or by direct Glide flexible docking after performing ring-templating. The two protocols were compared to rigid docking of pregenerated conformational ensembles produced by an exhaustive Monte Carlo multiple minimum (MCMM) conformational search and a shorter MCMM conformational search (MCMM-short). The docking accuracy was evaluated and expressed as the RMSD between the heavy atoms of the ligand as found in the X-ray structure after refinement and the poses obtained by the docking protocols. The median RMSD values for top-scored poses of the screening set were 0.83, 0.80, 0.88, and 0.58 Å for MCMM, MCMM-short, MCS, and Glide flexible docking, respectively. There was no statistically significant difference in the performance between rigid docking of pregenerated conformations produced by the MCS and direct docking using Glide flexible docking. However, the flexible docking protocol was 2-times faster in docking the screening set compared to that of the MCS protocol. In a final study, the new Prime-MCS method was evaluated in Schrödinger Release 2016-3. This method is faster compared that of to MCS; however, the conformations generated were found to be suboptimal for rigid docking. Therefore, on the basis of timing, accuracy, and ease of set up, standard Glide flexible docking with prior ring-templating is recommended over current gold standard protocols using rigid docking of pregenerated conformational ensembles.

  • 12.
    Andaloussi, Mounir
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Henriksson, Lena M.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Wieckowska, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lindh, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Björkelid, Christofer
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Larsson, Anna M.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Suresh, Surisetti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Iyer, Harini
    Srinivasa, Bachally R.
    Bergfors, Terese
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Unge, Torsten
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Mowbray, Sherry L.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Jones, T. Alwyn
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Design, Synthesis, and X-ray Crystallographic Studies of alpha-Aryl Substituted Fosmidomycin Analogues as Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis 1-Deoxy-D-xylulose 5-Phosphate Reductoisomerase2011Inngår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 54, nr 14, s. 4964-4976Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The natural antibiotic fosmidomycin acts via inhibition of 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (DXR), an essential enzyme in the non-mevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis. Fosmidomycin is active on Mycobacterium tuberculosis DXR (MtDXR), but it lacks antibacterial activity probably because of poor uptake. alpha-Aryl substituted fosmidomycin analogues have more favorable physicochemical properties and are also more active in inhibiting malaria parasite growth. We have solved crystal structures of MtDXR in complex with 3,4-dichlorophenyl substituted fosmidomycin analogues; these show important differences compared to our previously described forsmidomycin-DXR complex. Our best inhibitor has an IC(50) = 0.15 mu M on MtDXR but still lacked activity in a mycobacterial growth assay (MIC > 32 mu g/mL). The combined results, however, provide insights into how DXR accommodates the new inhibitors and serve as an excellent starting point for the design of other novel and more potent inhibitors, particularly against pathogens where uptake is less of a problem, such as the malaria parasite.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 13.
    Andaloussi, Mounir
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lindh, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi. ORGFARM.
    Sävmarker, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sjöberg, Per J.R.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för fysikalisk och analytisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Microwave-promoted palladium(II)-catalyzed C-P bond formation by using arylboronic acids or aryltrifluoroborates.2009Inngår i: Chemistry - A European Journal, ISSN 0947-6539, E-ISSN 1521-3765, Vol. 15, nr 47, s. 13069-13074Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The first Pd-II-catalyzed P arylation has been performed by using palladium acetate, the rigid bidentate ligand dmphen (dmphen=2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline), and without the addition of base or acid. Couplings of arylboronic acids or aryl trifluoroborates with H-phosphonate dialkyl esters were conducted in 30 min with controlled microwave (MW) heating under non-inert conditions. Aryl phosphites were also synthesized at room temperature with atmospheric air as the sole reoxidant. The arylated phosphonates were isolated in 44-90% yields. The excellent chemoselectivity of the method was illustrated in the synthesis of a Mycobacterium tuberculosis glutamine synthetase (MTB-GS) inhibitor. Online ESIMS was used to detect cationic palladium species in ongoing reactions directly, and a catalytic cycle has been proposed based on these results.

  • 14.
    Andaloussi, Mounir
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lindh, Martin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Björkelid, Christofer
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi, Struktur- och molekylärbiologi.
    Suresh, Surisetti
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wieckowska, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Iyer, Harini
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Substitution of the phosphonic acid and hydroxamic acid functionalities of the DXR inhibitor FR900098: An attempt to improve the activity against Mycobacterium tuberculosis2011Inngår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, ISSN 0960-894X, E-ISSN 1464-3405, Vol. 21, nr 18, s. 5403-5407Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Two series of FR900098/fosmidomycin analogs were synthesized and evaluated for MtDXR inhibition and Mycobacterium tuberculosis whole-cell activity. The design rationale of these compounds involved the exchange of either the phosphonic acid or the hydroxamic acid part for alternative acidic and metal-coordinating functionalities. The best inhibitors provided IC(50) values in the micromolar range, with a best value of 41 mu M.

  • 15.
    Andappan, Murugaiah M. S.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wu, Xiongyu
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wallinder, Charlotta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Mahalingam, A. K.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wan, Yiqian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sköld, Christian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Botros, Milad
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Guimond, Marie-Odile
    Joshi, Advait
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Nyberg, Fred
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Gallo-Payet, Nicole
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Alterman, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    From the First Selective Non-Peptide AT(2) Receptor Agonist to Structurally Related Antagonists2012Inngår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 55, nr 5, s. 2265-2278Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A para substitution pattern of the phenyl ring is a characteristic feature of the first reported selective AT(2) receptor agonist M024/C21 (1) and all the nonpeptidic AT(2) receptor agonists described so far. Two series of compounds structurally related to 1 but with a meta substitution pattern have now been synthesized and biologically evaluated for their affinity to the AT(1) and AT(2) receptors. A high AT(2)/AT(1) receptor selectivity was obtained with all 41 compounds synthesized, and the majority exhibited K-i ranging from 2 to 100 nM. Five compounds were evaluated for their functional activity at the AT(2) receptor, applying a neurite outgrowth assay in NG108-15 cells.. Notably, four of the five compounds, with representatives from both series, acted as potent AT(2) receptor antagonists. These compounds were found to be considerably more effective than PD 123,319, the standard AT(2) receptor antagonist used in most laboratories. No AT(2) receptor antagonists were previously reported among the derivatives with a para substitution pattern. Hence, by a minor modification of the agonist 1 it could be transformed into the antagonist, compound 38. These compounds should serve as valuable tools in the assessment of the role of the AT(2) receptor in more complex physiological models.

  • 16.
    Andappan, Murugaiah
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Nilsson, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Arylboronic acids as versatile coupling partners in fast microwave promoted oxidative Heck chemistry2003Inngår i: Molecular diversity, ISSN 1381-1991, E-ISSN 1573-501X, Vol. 7, nr 2-4, s. 97-106Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The useful and selective reactivity of arylboronic acids makes them favourite building blocks for many modern organic chemistry applications like the metal-mediated formation of C-C, C-O, C-N, and C-S bonds. This report describes oxidative Heck coupling reactions of arylboronic acids and olefins, which were conveniently and rapidly (5-30 min) carried out under air with temperature-controlled microwave heating. Different reaction conditions were investigated with regard to both microwave heating capability and chemical productivity. Copper(II) acetate was identified as a microwave compatible reoxidant of Pd(0). The scope and limitations of this high-speed chemistry protocol with diverse olefins and organoboronic acids are discussed.

  • 17.
    Andersson Dunstan, Christina
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    Liu, Boling
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    Welch, Christopher J
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Perera, Premila
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    Bohlin, Lars
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för farmakognosi.
    Alphitol, a phenolic substance from Alphitonia zizyphoides which inhibits prostaglandin biosynthesis in vitro1998Inngår i: Phytochemistry, ISSN 0031-9422, E-ISSN 1873-3700, Vol. 48, nr 3, s. 495-497Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The new phenolic compound, 3,5-dihydroxy-4-methoxy phenethyl alcohol, named alphitol, and betulinic acid were isolated from the bark of Alphitonia zizyphoides. The chemical structure of alphitol was determined by mass spectrometry in combination with one and two dimensional NMR, including HMBC. Both compounds inhibited prostaglandin biosynthesis in vitro, alphitol with an IC50 value of 0.66 mM, which is of the same magnitude as acetyl salicylic acid.

  • 18.
    Andersson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Design and Synthesis of Angiotensin IV Peptidomimetics Targeting the Insulin-Regulated Aminopeptidase (IRAP)2010Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Peptidomimetics derived from the bioactive hexapeptide angiotensin IV (Ang IV, Val1-Tyr2-Ile3-His4-Pro5-Phe6) have been designed and synthesized. These peptidomimetics are aimed at inhibiting the insulin-regulated amino peptidase (IRAP), also known as the AT4 receptor. This membrane-bound zinc-metallopeptidase is currently under investigation regarding its potential as a target for cognitive enhancers. The work presented herein was based on stepwise replacement of the amino acid residues in Ang IV by natural and unnatural amino acids, non-peptidic building blocks, and also on the introduction of conformational constraints. Initially, we focused on the introduction of secondary structure mimetics and backbone mimetics. The C-terminal tripeptide His-Pro-Phe was successfully replaced by a γ-turn mimetic scaffold, 2-(aminomethyl)phenylacetic acid (AMPA), which was coupled via an amide bond to the carboxyl terminus of Val-Tyr-Ile. Substitution of Val-Tyr-Ile, Val-Tyr, Tyr-Ile and Tyr, respectively, by 4-hydroxydiphenylmethane scaffolds comprising a 1,3,5-substituted benzene ring as a central moiety unfortunately rendered peptidomimetics that were less potent than Ang IV. The subsequent approach involved the introduction of conformational constraints into Val-Tyr-Ile-AMPA by replacing Val and Ile by amino acid residues appropriate for disulfide cyclization or ring-closing metathesis. Chemically diverse structures encompassing an N-terminal 13- or 14-membered macrocyclic tripeptide and a C-terminal non-peptidic moiety were developed. Tyr2 and AMPA were modified to acquire further knowledge about the structure-activity relationships and, in addition, to improve the metabolic stability and reduce the polarity. Several of the compounds displayed a high capacity to inhibit IRAP and exhibited Ki values in the low nanomolar range. Hence, the new compounds were more than ten times more potent than the parent peptide Ang IV. Enhanced selectivity over the closely related aminopeptidase N (AP-N) was achieved, as well as improved stability against proteolysis by metallopeptidases present in the assays. However, additional investigations are required to elucidate the bioactive conformation(s) of the relatively flexible N-terminal macrocycles. The compounds presented in this thesis have provided important information on structure-activity relationships regarding the interaction of Ang IV-related pseudopeptides and peptidomimetics with IRAP. The best compounds in the series constitute important starting points for further discovery of Ang IV peptidomimetics suitable as tools in the investigation of IRAP and other potential targets for Ang IV. The literature presents strong support for the hypothesis that drug-like IRAP inhibitors would serve as a new type of future cognitive enhancers with potential use in the treatment of cognitive disorders, e.g. Alzheimer’s disease.

    Fulltekst (pdf)
    FULLTEXT01
  • 19.
    Andersson, Hanna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Demaegdt, Heidi
    Department of Molecular and Biochemical Pharmacology, Vrije Universiteit Brussels.
    Johnsson, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Vauquelin, Georges
    Department of Molecular and Biochemical Pharmacology, Vrije Universiteit Brussels.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Erdélyi, Máté
    Department of Chemistry, University of Gothenburg.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Potent Macrocyclic Inhibitors of Insulin-Regulated Aminopeptidase (IRAP) by Olefin Ring-Closing Metathesis2011Inngår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 54, nr 11, s. 3779-3792Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Macrocyclic analogues of angiotensin IV (Ang IV, Val1-Tyr2-Ile3-His4-Pro5-Phe6) targeting the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) have been designed, synthesized, and evaluated biologically. Replacement of His4-Pro5-Phe6 by a 2-(aminomethyl)phenylacetic acid (AMPAA) moiety and of Val1 and Ile3 by amino acids bearing olefinic side chains followed by macrocyclization provided potent IRAP inhibitors. The impact of the ring size and the type (saturated versus unsaturated), configuration, and position of the carbon–carbon bridge was assessed. The ring size generally affects the potency more than the carbon–carbon bond characteristics. Replacing Tyr2 by β3hTyr or Phe is accepted, while N-methylation of Tyr2 is deleterious for activity. Removal of the carboxyl group in the C-terminal slightly reduced the potency. Inhibitors 7 (Ki = 4.1 nM) and 19 (Ki = 1.8 nM), both encompassing 14-membered ring systems connected to AMPAA, are 10-fold more potent than Ang IV and are also more selective over aminopeptidase N (AP-N). Both compounds displayed high stability against proteolysis by metallopeptidases.

  • 20.
    Andersson, Hanna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Demaegdt, Heidi
    Vauquelin, Georges
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Ligands to the (IRAP)/AT4 receptor encompassing a 4-hydroxydiphenylmethane scaffold replacing Tyr22008Inngår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 16, nr 14, s. 6924-6935Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Analogues of the hexapeptide angiotensin IV (Ang IV, Val(1)-Tyr(2)-Ile(3)-His(4)-Pro(5)-Phe(6)) encompassing a 4-hydroxydiphenylmethane scaffold replacing Tyr(2) and a phenylacetic or benzoic acid moiety replacing His(4)-Pro(5)-Phe(6) have been synthesized and evaluated in biological assays. The analogues inhibited the proteolytic activity of cystinyl aminopeptidase (CAP), frequently referred to as the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP), and were found less efficient as inhibitors of aminopeptidase N (AP-N). The best Ang IV mimetics in the series were approximately 20 times less potent than Ang IV as IRAP inhibitors. Furthermore, it was found that the ligands at best exhibited a 140 times lower binding affinity to the membrane-bound IRAP/AT4 receptor than Ang IV. Although the best compounds still exert lower activities than Ang IV, it is notable that these compounds comprise only two amino acid residues and are considerably less peptidic in character than the majority of the Ang IV analogues previously reported as IRAP inhibitors in the literature.

  • 21.
    Andersson, Hanna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Demaegdt, Heidi
    Department of Molecular and Biochemical Pharmacology, Vrije Universiteit Brussel.
    Vauquelin, Georges
    Department of Molecular and Biochemical Pharmacology, Vrije Universiteit Brussel.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Erdélyi, Máté
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Disulfide cyclized tripeptide analogues of angiotensin IV as potent and selective inhibitors of insulin-regulated aminopeptidase (IRAP)2010Inngår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 53, nr 22, s. 8059-8071Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The insulin-regulated aminopeptidase (IRAP) localized in areas of the brain associated with memory and learning is emerging as a new promising therapeutic target for the treatment of memory dysfunctions. The angiotensin II metabolite angiotensin IV (Ang IV, Val1-Tyr2-Ile3-His4-Pro5-Phe6) binds with high affinity to IRAP and inhibits this aminopeptidase (Ki = 62.4 nM). Furthermore, Ang IV has been demonstrated to enhance cognition in animal models and seems to play an important role in cognitive processes. It is herein reported that displacement of the C-terminal tripeptide His4-Pro5-Phe6 with a phenylacetic acid functionality combined with a constrained macrocyclic system in the N-terminal affords potent IRAP inhibitors that are less peptidic in character than the hexapeptide Ang IV. The best inhibitors in the series, compound 8 and 12, incorporating a 13- and 14-membered disulfide ring system, respectively, and both with a β3-homotyrosine residue (β3hTyr) replacing Tyr2, exhibit Ki values of 3.3 nM and 5.2 nM, respectively.

  • 22.
    Andersson, Hans O.
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för naturvetenskaplig biokemi. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Fridborg, Kerstin
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Löwgren, Seved
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Alterman, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Mühlman, Anna
    Björsne, Magnus
    Garg, Neeraj
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Kvarnström, Ingemar
    Schaal, Wesley
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Classon, Björn
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Danielson, U. Helena
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för naturvetenskaplig biokemi.
    Ahlsén, Göran
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för naturvetenskaplig biokemi.
    Nillroth, Ulrika
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för naturvetenskaplig biokemi.
    Vrang, Lotta
    Öberg, Bo
    Samuelsson, Bertil
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Unge, Torsten
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Optimization of P1-P3 groups in symmetric and asymmetric HIV-1 protease inhibitors2003Inngår i: European Journal of Biochemistry, ISSN 0014-2956, E-ISSN 1432-1033, Vol. 270, nr 8, s. 1746-1758Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 23.
    Appukkuttan, Prasad
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Axelsson, Linda
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Van der Eycken, Erik
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Microwave-assisted, Mo(CO)(6)-mediated, palladium-catalyzed amino-carbonylation of aryl halides using allylamine: from exploration to scale-up2008Inngår i: Tetrahedron Letters, ISSN 0040-4039, E-ISSN 1359-8562, Vol. 49, nr 39, s. 5625-5628Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Palladium-catalyzed aminocarbonylations of various (hetero)aryl halides with allylamine using Mo(CO)(6) as a solid, in situ CO source, were explored. Microwave-enhanced conditions proved to be highly useful in promoting the conversions in a mere 10-20 min with various (hetero)aryl iodides, bromides and chlorides. The scale-up of a microwave-enhanced aminocarbonylation to 25 mmol scale was performed successfully. (C) 2008 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  • 24.
    Arefalk, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Masked 3-Aminoindan-1-ones by a Palladium-Catalyzed Three-Component Annulation Reaction2005Inngår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, Vol. 70, nr 3, s. 938-942Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 25.
    Arefalk, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wannberg, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Stereoselective Synthesis of 3-Aminoindan-1-ones and Subsequent Incorporation into HIV-1 Protease Inhibitors2006Inngår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, E-ISSN 1520-6904, Vol. 71, nr 3, s. 1265-1268Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A new method for the stereoselective synthesis of 3-aminoindan-1-ones from triflates of salicylic sulfinyl imines and ethylene glycol vinyl ether has been developed. The reaction sequence starts with a regioselective Heck reaction followed by stereoselective Lewis acid mediated annulation. Acidic cleavage of the sulfinamides produced pure (R)- and (S)-3-aminoindan-1-ones, which were successfully isolated and incorporated into active HIV-1 protease inhibitors.

  • 26.
    Arvela, Riina K
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Palladium-Catalysed Carbon–Carbon Coupling Reactions: Focusing on Microwave Heating, Low Catalyst Concentrations, Aqueous Conditions, Regioselectivity and Medicinal Chemistry Applications2009Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    It is widely accepted that palladium is one of the most useful catalysts in organic chemistry, and many palladium(0)-catalysed carbon–carbon bond-forming reactions have been developed over the years. In addition, the ever-growing need for more environmentally benign processes in the chemical industry has driven scientists to look for greener options while developing new methodologies for organic synthesis. This thesis describes a series of studies on Suzuki and Heck coupling reactions in water and the application of palladium(0) catalysis to the development of new HIV-1 integrase inhibitors.

    The previously described 'transition-metal-free Suzuki-type coupling' reaction was shown to take place due to sub-ppm levels of palladium contaminants present in the commercially available sodium carbonate base. Based on this finding, a new, microwave-assisted Suzuki protocol utilizing ppb/ppm levels of palladium in water was developed. This methodology was adapted to terminal Heck coupling, although the scope of the protocol was found to be rather limited. Finally, both Suzuki and Heck reaction processes were successfully scaled up to 100 mmol using an automated batch stop-flow microwave apparatus.

    As the methodologies utilizing ultralow palladium concentrations were not applicable to aryl chlorides, attention was shifted towards palladium on carbon. This simple catalyst, together with microwave heating employing simultaneous cooling, was found to be beneficial in the Suzuki coupling of aryl chlorides with phenylboronic acid in water.

    Ligand-controlled internal arylation of ethylene glycol vinyl ether with aryl halides was shown to be possible in water alone without any additives. Reactions were run under air, using conventional heating and the products formed were isolated as aryl methyl ketones in good to excellent yields. The electron-rich (dippp)2Pd complex was shown to be beneficial for the microwave-assisted internal arylation of some aryl chlorides. Furthermore, the active role of the hydroxyl group of ethylene glycol vinyl ether in the formation of a cationic intermediate leading to internal Heck coupling product was elucidated.

    Finally, to demonstrate the usefulness of palladium(0) catalysis in the development of new pharmaceutical entities, a series of HIV-1 integrase inhibitors was synthesised and evaluated in strand transfer assays and in vitro. Based on the results and docking studies performed, valuable information related to the structure–activity relationship was obtained.

    Fulltekst (pdf)
    FULLTEXT01
  • 27.
    Arvidsson, Per I.
    et al.
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Drug Discovery & Development Platform & Division of Translational Medicine and Chemical Biology, Department of Medical Biochemistry and Biophysics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
    Sandberg, Kristian
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
    Forsberg-Nilsson, Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för immunologi, genetik och patologi, Neuroonkologi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Open for collaboration: an academic platform for drug discovery and development at SciLifeLab2016Inngår i: Drug Discovery Today, ISSN 1359-6446, E-ISSN 1878-5832, Vol. 21, nr 10, s. 1690-1698Artikkel, forskningsoversikt (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The Science for Life Laboratory Drug Discovery and Development (SciLifeLab DDD) platform reaches out to Swedish academia with an industry-standard infrastructure for academic drug discovery, supported by earmarked funds from the Swedish government. In this review, we describe the build-up and operation of the platform, and reflect on our first two years of operation, with the ambition to share learnings and best practice with academic drug discovery centers globally. We also discuss how the Swedish Teacher Exemption Law, an internationally unique aspect of the innovation system, has shaped the operation. Furthermore, we address how this investment in infrastructure and expertise can be utilized to facilitate international collaboration between academia and industry in the best interest of those ultimately benefiting the most from translational pharmaceutical research - the patients.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 28.
    Arvidsson, Per I.
    et al.
    Karolinska Inst, Sci Life Lab, Drug Discovery & Dev Platform, Stockholm, Sweden.;Karolinska Inst, Div Translat Med & Chem Biol, Dept Med Biochem & Biophys, Stockholm, Sweden.;Univ KwaZulu Natal, Catalysis & Peptide Res Unit, Durban, South Africa..
    Sandberg, Kristian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Karolinska Inst, Physiol & Pharmacol, Stockholm, Sweden..
    Sakariassen, Kjell S.
    KellSa Sas, Str Campo & Zampe 12, I-13900 Biella, BI, Italy..
    Institutional profile: the national Swedish academic drug discovery & development platform at SciLifeLab2017Inngår i: Future Science OA, E-ISSN 2056-5623, Vol. 3, nr 2, artikkel-id FSO176Artikkel i tidsskrift (Annet (populærvitenskap, debatt, mm))
    Abstract [en]

    The Science for Life Laboratory Drug Discovery and Development Platform (SciLifeLab DDD) was established in Stockholm and Uppsala, Sweden, in 2014. It is one of ten platforms of the Swedish national SciLifeLab which support projects run by Swedish academic researchers with large-scale technologies for molecular biosciences with a focus on health and environment. SciLifeLab was created by the coordinated effort of four universities in Stockholm and Uppsala: Stockholm University, Karolinska Institutet, KTH Royal Institute of Technology and Uppsala University, and has recently expanded to other Swedish university locations. The primary goal of the SciLifeLab DDD is to support selected academic discovery and development research projects with tools and resources to discover novel lead therapeutics, either molecules or human antibodies. Intellectual property developed with the help of SciLifeLab DDD is wholly owned by the academic research group. The bulk of SciLifeLab DDD's research and service activities are funded from the Swedish state, with only consumables paid by the academic research group through individual grants.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 29.
    Ashkan, Fardost
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Skillinghaug, Bobo
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fredrik, Svensson
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Prasad, Wakchaure
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Matyas, Wejdemar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Mats, Larhed
    Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Christian, Sköld
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Experimental and Theoretical Investigation of Palladium(II)-Catalyzed Decarboxylative Synthesis of Electron-Rich Styrenes and 1,1-DiarylethenesManuskript (preprint) (Annet vitenskapelig)
  • 30.
    Ax, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Joshi, Advait A.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Orrling, Kristina M.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Vrang, Lotta
    Samuelsson, Bertil
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Synthesis of a small library of non-symmetric cyclic sulfamide HIV-1 protease inhibitors2010Inngår i: Tetrahedron, ISSN 0040-4020, E-ISSN 1464-5416, Vol. 66, nr 23, s. 4049-4056Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A set of 11 non-symmetric cyclic sulfamide HIV-1 protease inhibitors were synthesized and evaluated. The use of a key microwave-assisted silver(I) oxide mediated selective mono N-benzylation reaction enabled fast and straightforward synthesis. The K-i values of the new inhibitors ranged between 0.28 mu M and >20 mu M.

  • 31.
    Axelsson, Linda
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Veron, Jean-Baptiste
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sävmarker, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lindh, Jonas
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Tekniska sektionen, Institutionen för teknikvetenskaper, Nanoteknologi och funktionella material.
    Odell, Luke
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    An Improved Palladium(II)-Catalyzed Method for the Synthesis of Aryl Ketones from Aryl Carboxylic Acids and Organonitriles2014Inngår i: Tetrahedron Letters, ISSN 0040-4039, E-ISSN 1359-8562, Vol. 55, nr 15, s. 2376-2380Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A palladium(II)-catalyzed decarboxylative protocol for the synthesis of aryl ketones has been developed. The addition of TFA was shown to improve the reaction yield and employing THF as solvent enabled the use of solid nitriles and in only a small excess. Using this method, five different benzoic acids reacted with a wide range of nitriles to produce 29 diverse (hetero)aryl ketone derivatives in up to 94% yield.

  • 32.
    Axén, Andreas
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Andersson, Hanna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lindeberg, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Rönnholm, Harriet
    Kortesmaa, Jarkko
    Demaegdt, Heidi
    Vauquelin, Georges
    Karlén, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Hallberg, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Small potent ligands to the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP)/AT(4) receptor2007Inngår i: Journal of Peptide Science, ISSN 1075-2617, E-ISSN 1099-1387, Vol. 13, nr 7, s. 434-444Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Angiotensin IV analogs encompassing aromatic scaffolds replacing parts of the backbone of angiotensin IV have been synthesized and evaluated in biological assays. Several of the ligands displayed high affinities to the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP)/AT4 receptor. Displacement of the C-terminal of angiotensin IV with an o-substituted aryl acetic acid derivative delivered the ligand 4, which exhibited the highest binding affinity (Ki = 1.9 nM). The high affinity of this ligand provides support to the hypothesis that angiotensin IV adopts a -turn in the C-terminal of its bioactive conformation.Ligand (4) inhibits both human IRAP and aminopeptidase N-activity and induces proliferation of adult neural stem cells at low concentrations. Furthermore, ligand 4 is degraded considerably more slowly in membrane preparations than angiotensin IV. Hence, it might constitute a suitable research tool for biological studies of the (IRAP)/AT4 receptor.

  • 33.
    Behrends, Malte
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sävmarker, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sjöberg, Per J. R.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för fysikalisk och analytisk kemi, Analytisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Microwave-Assisted Palladium(II)-Catalyzed Synthesis of Aryl Ketones from Aryl Sulfinates and Direct ESI-MS Studies Thereof2011Inngår i: ACS Catalysis, E-ISSN 2155-5435, Vol. 1, nr 11, s. 1455-1459Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A fast palladium(II)-catalyzed and microwave-promoted procedure using 6-methyl-2,2'-bipyridyl as ligand to synthesize aryl ketones from aryl sulfinates and nitriles is described. More importantly, the first detailed investigation of the reaction mechanism using direct ESI-MS studies is reported.

  • 34.
    Behrends, Malte
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wallinder, Charlotta
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Wieckowska, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Guimond, Marie-Odile
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Gallo-Payet, Nicole
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    N-Aryl Isoleucine Derivatives as Angiotensin II AT(2) Receptor Ligands2014Inngår i: ChemistryOpen, ISSN 2191-1363, Vol. 3, nr 2, s. 65-75Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    A novel series of ligands for the recombinant human AT(2) receptor has been synthesized utilizing a fast and efficient palladium-catalyzed procedure for aminocarbonylation as the key reaction. Molybdenum hexacarbonyl [Mo(CO)(6)] was employed as the carbon monoxide source, and controlled microwave heating was applied. The prepared N-aryl isoleucine derivatives, encompassing a variety of amide groups attached to the aromatic system, exhibit binding affinities at best with K-i values in the low micromolar range versus the recombinant human AT(2) receptor. Some of the new nonpeptidic isoleucine derivatives may serve as starting points for further structural optimization. The presented data emphasize the importance of using human receptors in drug discovery programs.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 35.
    Belfrage, Anna Karin
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Design and Synthesis of Hepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitors: Targeting Different Genotypes and Drug-Resistant Variants2015Doktoravhandling, med artikler (Annet vitenskapelig)
    Abstract [en]

    Since the first approved hepatitis C virus (HCV) NS3 protease inhibitors in 2011, numerous direct acting antivirals (DAAs) have reached late stages of clinical trials. Today, several combination therapies, based on different DAAs, with or without the need of pegylated interferon-α injection, are available for chronic HCV infections. The chemical foundation of the approved and late-stage HCV NS3 protease inhibitors is markedly similar. This could partly explain the cross-resistance that have emerged under the pressure of NS3 protease inhibitors. The first-generation NS3 protease inhibitors were developed to efficiently inhibit genotype 1 of the virus and were less potent against other genotypes.

    The main focus in this thesis was to design and synthesize a new class of 2(1H)-pyrazinone based HCV NS3 protease inhibitors, structurally dissimilar to the inhibitors evaluated in clinical trials or approved, potentially with a unique resistance profile and with a broad genotypic coverage. Successive modifications were performed around the pyrazinone core structure to clarify the structure-activity relationship; a P3 urea capping group was found valuable for inhibitory potency, as were elongated R6 residues possibly directed towards the S2 pocket. Dissimilar to previously developed inhibitors, the P1’ aryl acyl sulfonamide was not essential for inhibition as shown by equally good inhibitory potency for P1’ truncated inhibitors. In vitro pharmacokinetic (PK) evaluations disclosed a marked influence from the R6 moiety on the overall drug-properties and biochemical evaluation of the inhibitors against drug resistant enzyme variants showed retained inhibitory potency as compared to the wild-type enzyme. Initial evaluation against genotype 3a displayed micro-molar potencies. Lead optimization, with respect to improved PK properties, were also performed on an advanced class of HCV NS3 protease inhibitors, containing a P2 quinazoline substituent in combination with a macro-cyclic proline urea scaffold with nano-molar cell based activities.

    Moreover, an efficient Pd-catalyzed C-N urea arylation protocol, enabling high yielding introductions of advanced urea substituents to the C3 position of the pyrazinone, and a Pd-catalyzed carbonylation procedure, to obtain acyl sulfinamides, were developed. These methods can be generally applicable in the synthesis of bioactive compounds containing peptidomimetic scaffolds and carboxylic acid bioisosteres.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
    Download (jpg)
    presentationsbild
  • 36.
    Belfrage, Anna Karin
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Abdurakhmanov, Eldar
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC.
    Åkerblom, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Brandt, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Oshalim, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Gising, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Skogh, Anna
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Neyts, Johan
    Danielson, U. Helena
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Biokemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Discovery of pyrazinone based compounds that potently inhibit the drug resistant enzyme variant R155K of the hepatitis C virus NS3 protease2016Inngår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 24, nr 12, s. 2603-2620Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Herein, we present the design and synthesis of 2(1H)-pyrazinone based HCV NS3 protease inhibitors with variations in the C-terminus. Biochemical evaluation was performed using genotype 1a, both the wildtype and the drug resistant enzyme variant, R155K. Surprisingly, compounds without an acidic sulfonamide retained good inhibition, challenging our previous molecular docking model. Moreover, selected compounds in this series showed nanomolar potency against R155K NS3 protease; which generally confer resistance to all HCV NS3 protease inhibitors approved or in clinical trials. These results further strengthen the potential of this novel substance class, being very different to the approved drugs and clinical candidates, in the development of inhibitors less sensitive to drug resistance.

  • 37.
    Belfrage, Anna Karin
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Gising, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Svensson, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Åkerblom, Eva
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sköld, Christian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Efficient and Selective Palladium-Catalysed C-3 Urea Couplings to 3,5-Dichloro-2(1H)-pyrazinones2015Inngår i: European Journal of Organic Chemistry, ISSN 1434-193X, E-ISSN 1099-0690, nr 5, s. 978-986Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The development of a robust palladium-catalysed urea N-arylation protocol to install various ureas at the 3-position of the 2(1H)-pyrazinone scaffold is described. The method involves Pd(OAc)2 in combination with bidentate ligands, xantphos [4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene] in particular, and resulted in good to excellent coupling yields of aliphatic, aromatic, and sterically hindered ureas. Furthermore, the C-3 chlorine was shown to be selectively displaced in the presence of aryl halide ureas, and this finding was supported by density functional theory (DFT) calculations. This allows further diversification of the scaffold for the production of compound libraries. Overall, the protocol facilitates further exploitation of pyrazinones as beta-sheet-inducing scaffolds in the development of sophisticated peptidomimetics/protease inhibitors. This is exemplified here by the synthesis of a new pyrazinone-based hepatitis C virus (HCV) NS3 protease inhibitor.

  • 38.
    Bengtson, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Hallberg, Anders
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Fast Synthesis of Aryl Triflates with Controlled Microwave Heating2002Inngår i: Organic Letters, ISSN 1523-7060, Vol. 4, nr 7, s. 1231-1233Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 39.
    Bengtson, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Protected Indanones by a Heck-Aldol Annulation Reaction2002Inngår i: Journal of Organic Chemistry, ISSN 0022-3263, Vol. 67, nr 16, s. 5854-5856Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
  • 40.
    Bergman, Sara
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Brandt, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Nordeman, Patrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Odell, Luke R.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Eriksson, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Synthesis of 11C-Labelled Ureas by Palladium(II)-Mediated Oxidative Carbonylation2017Inngår i: Molecules, ISSN 1431-5157, E-ISSN 1420-3049, Vol. 22, nr 10, artikkel-id 1688Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Positron emission tomography is an imaging technique with applications in clinical settings as well as in basic research for the study of biological processes. A PET tracer, a biologically active molecule where a positron-emitting radioisotope such as carbon-11 has been incorporated, is used for the studies. Development of robust methods for incorporation of the radioisotope is therefore of the utmost importance. The urea functional group is present in many biologically active compounds and is thus an attractive target for incorporation of carbon-11 in the form of [C-11] carbon monoxide. Starting with amines and [C-11] carbon monoxide, both symmetrical and unsymmetrical C-11-labelled ureas were synthesised via a palladium(II)-mediated oxidative carbonylation and obtained in decay-corrected radiochemical yields up to 65%. The added advantage of using [C-11] carbon monoxide was shown by the molar activity obtained for an inhibitor of soluble epoxide hydrolase (247 GBq/mu mol-319 GBq/mu mol). DFT calculations were found to support a reaction mechanism proceeding through an C-11-labelled isocyanate intermediate.

    Fulltekst (pdf)
    fulltext
  • 41.
    Bergman, Sara
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Estrada, Sergio
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Hall, Håkan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Rahman, Rashidur
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Blomgren, Andreas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Svedberg, Marie
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Kemiska sektionen, Institutionen för kemi - BMC, Fysikalisk-organisk kemi.
    Thibblin, Alf
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET.
    Wångsell, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Antoni, Gunnar
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Plattformen för preklinisk PET. Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Medicinska fakulteten, Institutionen för radiologi, onkologi och strålningsvetenskap, Enheten för onkologi.
    Synthesis and Labelling of a Piperazine-Based Library of 11C-Labeled Ligands for Imaging of the Vesicular Acetylcholine Transporter2014Inngår i: Journal of labelled compounds & radiopharmaceuticals, ISSN 0362-4803, E-ISSN 1099-1344, Vol. 57, nr 8, s. 525-532Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The cholinergic system is involved in neurodegenerative diseases, and visualization of cholinergic innervations with positron emission tomography (PET) would be a useful tool in understanding these diseases. A ligand for the vesicular acetylcholine transporter (VAChT), acknowledged as a marker for cholinergic neurons, could serve as such a PET tracer. The aim was to find a VAChT PET tracer using a library concept to create a small but diverse library of labeled compounds. From the same precursor and commercially available aryl iodides 6a-f, six potential VAChT PET tracers, [C-11]-(+/-)5a-f, were C-11-labeled by a palladium (0)-mediated aminocarbonylation, utilizing a standard protocol. The labeled compounds [C-11]-(+/-)5a-f were obtained in radiochemical purities >95% with decay-corrected radiochemical yields and specific radioactivities between 4-25% and 124-597 GBq/mu mol, respectively. Autoradiography studies were then conducted to assess the compounds binding selectivity for VAChT. Labeled compounds [C-11]-(+/-)5d and [C-11]-(+/-)5e showed specific binding but not enough to permit further preclinical studies. To conclude, a general method for a facile synthesis and labeling of a small piperazine-based library of potential PET tracers for imaging of VAChT was shown, and in upcoming work, another scaffold will be explored using this approach.

  • 42. Borgegård, Tomas
    et al.
    Gustavsson, Susanne
    Nilsson, Charlotte
    Parpal, Santiago
    Klintenberg, Rebecka
    Berg, Anna-Lena
    Rosqvist, Susanne
    Serneels, Lutgarde
    Svensson, Samuel
    Olsson, Fredrik
    Jin, Shaobo
    Yan, Hongmei
    Wanngren, Johanna
    Jureus, Anders
    Ridderstad-Wollberg, Anna
    Wollberg, Patrik
    Stockling, Kenneth
    Karlström, Helena
    Malmberg, Asa
    Lund, Johan
    Arvidsson, Per I
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    De Strooper, Bart
    Lendahl, Urban
    Lundkvist, Johan
    Alzheimer's Disease: Presenilin 2-Sparing γ-Secretase Inhibition Is a Tolerable Aβ Peptide-Lowering Strategy2012Inngår i: Journal of Neuroscience, ISSN 0270-6474, E-ISSN 1529-2401, Vol. 32, nr 48, s. 17297-17305Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    γ-Secretase inhibition represents a major therapeutic strategy for lowering amyloid β (Aβ) peptide production in Alzheimer's disease (AD). Progress toward clinical use of γ-secretase inhibitors has, however, been hampered due to mechanism-based adverse events, primarily related to impairment of Notch signaling. The γ-secretase inhibitor MRK-560 represents an exception as it is largely tolerable in vivo despite displaying only a small selectivity between Aβ production and Notch signaling in vitro. In exploring the molecular basis for the observed tolerability, we show that MRK-560 displays a strong preference for the presenilin 1 (PS1) over PS2 subclass of γ-secretases and is tolerable in wild-type mice but causes dose-dependent Notch-related side effect in PS2-deficient mice at drug exposure levels resulting in a substantial decrease in brain Aβ levels. This demonstrates that PS2 plays an important role in mediating essential Notch signaling in several peripheral organs during pharmacological inhibition of PS1 and provide preclinical in vivo proof of concept for PS2-sparing inhibition as a novel, tolerable and efficacious γ-secretase targeting strategy for AD.

  • 43.
    Borhade, Sanjay R
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Rosenström, Ulrika
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sävmarker, Jonas
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Lundbäck, Thomas
    Jenmalm-Jensen, Annika
    Sigmundsson, Kristmundur
    Axelsson, Hanna
    Svensson, Fredrik
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Konda, Vivek
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sköld, Christian
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Larhed, Mats
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi. Uppsala universitet, Science for Life Laboratory, SciLifeLab.
    Hallberg, Mathias
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Inhibition of Insulin-Regulated Aminopeptidase (IRAP) by Arylsulfonamides2014Inngår i: ChemistryOpen, ISSN 2191-1363, Vol. 3, nr 6, s. 256-263Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    The inhibition of insulin-regulated aminopeptidase (IRAP, EC 3.4.11.3) by angiotenesin IV is known to improve memory and learning in rats. Screening 10 500 low-molecular-weight compounds in an enzyme inhibition assay with IRAP from Chinese Hamster Ovary (CHO) cells provided an arylsulfonamide (N-(3-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)-4-bromo-5-chlorothiophene-2-sulfonamide), comprising a tetrazole in the meta position of the aromatic ring, as a hit. Analogues of this hit were synthesized, and their inhibitory capacities were determined. A small structure-activity relationship study revealed that the sulfonamide function and the tetrazole ring are crucial for IRAP inhibition. The inhibitors exhibited a moderate inhibitory potency with an IC50=1.1±0.5 μm for the best inhibitor in the series. Further optimization of this new class of IRAP inhibitors is required to make them attractive as research tools and as potential cognitive enhancers.

  • 44.
    Borhade, Sanjay R.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Arvidsson, Per I.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Synthesis of Novel Aryl and Heteroaryl Acyl Sulfonimidamides via Pd-Catalyzed Carbonylation Using a Nongaseous Precursor2013Inngår i: Organic Letters, ISSN 1523-7060, E-ISSN 1523-7052, Vol. 15, nr 5, s. 1056-1059Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Hitherto unexplored aryl and heteroaryl acyl sulfonimidamides have been prepared through the development of a new Pd-catalyzed carbonylation protocol. This novel methodology, employing sulfonimidamides as nucleophiles and CO gas ex situ released from solid Mo(CO)(6) in a sealed two-chamber system, yields a wide range of carbamate protected acyl sulfonimidamides in good to excellent yields.

  • 45.
    Borhade, Sanjay R.
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Svensson, Richard
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Brandt, Peter
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Artursson, Per
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaci.
    Arvidsson, Per I.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Preclinical Characterization of Acyl Sulfonimidamides: Potential Carboxylic Acid Bioisosteres with Tunable Properties2015Inngår i: ChemMedChem, ISSN 1860-7179, E-ISSN 1860-7187, Vol. 10, nr 3, s. 455-460Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Herein we present the preclinical characterization of novel compounds containing the linear acyl sulfonimidamide functionality. Specifically, we studied the pK(a), lipophilicity, in vitro metabolic stability, plasma protein binding, Caco-2 permeability, and aqueous solubility for nine aryl acyl sulfonimidamides. In comparison with widely used carboxylic acid bioisosteres, the acyl sulfonimidamides were found to be less acidic and more lipophilic depending on the substitution pattern in the studied compounds. Importantly, the pKa values (5.9-7.6) were significantly influenced by substituents on the nitrogen atom and the aryl substituents. Moreover, the acyl sulfonimidamides displayed membrane permeabilities ranging from moderate to very high, which correlated with decreased pKa and low to negligible efflux ratios. We foresee that the chiral sulfur center and the two handles for structural diversity of linear acyl sulfonimidamides will offer new opportunities for drug design and for improving the oral bioavailability of acidic drug candidates.

  • 46. Bosnyak, S.
    et al.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Widdop, E.
    Jones, S.
    Vasodepressor effect of compund 21 is via stimulation of AT2R in conscious SHR2009Inngår i: Abstracts From the 30th Annual Scientific Meeting of the High Blood Pressure Research Council of Australia, Melbourne, Australia, December 3-5, 2008: [published in Hypertension, 2009, 53, 1098-1123], American Heart Association , 2009, Vol. 53, nr 6, s. 1102-Konferansepaper (Fagfellevurdert)
  • 47.
    Bylund, Johan
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Macsari, Istvan
    Besidski, Yevgeni
    Olofsson, Susanne
    Petersson, Carl
    Arvidsson, Per I.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Bueters, Tjerk
    Novel bioactivation mechanism of reactive metabolite formation from phenyl methyl-isoxazoles2012Inngår i: Drug Metabolism And Disposition, ISSN 0090-9556, E-ISSN 1521-009X, Vol. 40, nr 11, s. 2185-2191Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Recently, we described a series of phenyl methyl-isoxazole derivatives as novel, potent, and selective inhibitors of the voltage-gated sodium channel type 1.7 (Bioorg Med Chem Lett 21:3871-3876, 2011). The lead compound, 2-chloro-6-fluorobenzyl [3-(2,6-dichlorophenyl)-5-methylisoxazol-4-yl]carbamate, showed unprecedented GSH and cysteine reactivity associated with NADPH-dependent metabolism in trapping studies using human liver microsomes. Additional trapping experiments with close analogs and mass spectra and NMR analyses suggested that the conjugates were attached directly to the 5′-methyl on the isoxazole moiety. We propose a mechanism of bioactivation via an initial oxidation of the 5′-methyl generating a stabilized enimine intermediate and a subsequent GSH attack on the 5′-methylene. Efforts to ameliorate reactive metabolite generation were undertaken to minimize the potential risk of toxicity. Formation of reactive metabolites could be significantly reduced or prevented by removing the 5′-methyl, by N-methylation of the carbamate; by replacing the nitrogen with a carbon or removing the nitrogen to obtain a carboxylate; or by inserting an isomeric 5′-methyl isoxazole. The effectiveness of these various chemical modifications in reducing GSH adduct formation is in line with the proposed mechanism. In conclusion, we have identified a novel mechanism of bioactivation of phenyl 5-methyl-isoxazol-4-yl-amines. The reactivity was attenuated by several modifications aimed to prevent the emergence of an enimine intermediate. Whether 5′-methyl isoxazoles should be considered a structural alert for potential formation of reactive metabolites is dependent on their context, i.e., 4′-nitrogen.

  • 48. Bäck, Marcus
    et al.
    Nyhlén, Jonas
    Kvarnström, Ingemar
    Appelgren, Sara
    Borkakoti, Neera
    Jansson, Katarina
    Lindberg, Jimmy
    Nyström, Susanne
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Rosenquist, Sa
    Samuelsson, Bertil
    Design, synthesis and SAR of potent statine-based BACE-1 inhibitors: exploration of P1 phenoxy and benzyloxy residues2008Inngår i: Bioorganic & Medicinal Chemistry, ISSN 0968-0896, E-ISSN 1464-3391, Vol. 16, nr 21, s. 9471-86Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Several BACE-1 inhibitors with low nanomolar level activities, encompassing a statine-based core structure with phenyloxymethyl- and benzyloxymethyl residues in the P1 position, are presented. The novel P1 modification introduced to allow the facile exploration of the S1 binding pocket of BACE-1, delivered highly promising inhibitors.

  • 49.
    Bäckbro, Kristina
    et al.
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Löwgren, Seved
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Österlund, Katrin
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Atepo, Johnson
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Unge, Torsten
    Uppsala universitet, Teknisk-naturvetenskapliga vetenskapsområdet, Biologiska sektionen, Institutionen för cell- och molekylärbiologi.
    Hulten, Johan
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Bonham, Nicholas M
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Schaal, Wesley
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Karlen, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Hallberg, Anders
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Unexpected binding mode of a cyclic sulfamide HIV-1 protease inhibitor1997Inngår i: Journal of Medicinal Chemistry, ISSN 0022-2623, E-ISSN 1520-4804, Vol. 40, nr 6, s. 898-902Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Two cyclic, C2-symmetric HIV-1 protease inhibitors, one sulfamide and one urea derivative, both comprising phenyl ether groups in the P1/P1‘ positions, were cocrystallized with HIV-1 protease, and the crystal structures were determined to 2.0 Å resolution. The structure of the urea 2 showed a conformation similar to that reported for the related urea 3 by Lam et al., while the sulfamide 1 adopted an unanticipated conformation in which the P1‘ and P2‘ side chains were transposed.

  • 50.
    Carlsson-Jonsson, Anna
    et al.
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Gao, Tianle
    Hao, Jing-Xia
    Fransson, Rebecca
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Sandström, Anja
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för läkemedelskemi, Avdelningen för organisk farmaceutisk kemi.
    Nyberg, Fred
    Uppsala universitet, Medicinska och farmaceutiska vetenskapsområdet, Farmaceutiska fakulteten, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap.
    Wiesenfeld-Hallin, Zsuzsanna
    Xu, Xiao-Jun
    N-terminal truncations of substance P1-7 amide affect its action on spinal cord injury-induced mechanical allodynia in rats2014Inngår i: European Journal of Pharmacology, ISSN 0014-2999, E-ISSN 1879-0712, Vol. 738, s. 319-325Artikkel i tidsskrift (Fagfellevurdert)
    Abstract [en]

    Central neuropathic pain can arise from injury of the spinal cord and can become chronic. Treatment is difficult and, because complete pain relief is currently very hard to achieve, there is a need for new, more effective treatment options. In this study we used an animal model of spinal cord injury to evaluate the potency of a bioactive fragment of substance P (SP), i.e. SP1-7, in alleviating signs of allodynia and acute pain. SP1-7 is known from earlier studies to possess antinociceptive properties. We also studied the effects of intraperitoneal injection of an amidated analog of this heptapeptide and of its truncated analogs, all of which had high affinity to the SP1-7 binding site, to evaluate the importance of the removed amino acids for the bioclistribution and stability of the peptides. Most of the examined compounds alleviated mechanical alloclynia without any signs of sedation or motor impairment in the rats. In contrast, the response threshold to acute nociceptive stimulation was not affected by arty of the compounds tested. Most of the amino acids in the heptapepticle structure were essential for retaining the biological effect after peripheral injection. These observations suggest that the heptapepticle and its N-Lerminal truncated hexa- and pentapeptide analogs could be of interest for further development of analgesics in the management of mechanical allodynia.

1234567 1 - 50 of 397
RefereraExporteraLink til resultatlisten
Permanent link
Referera
Referensformat
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Annet format
Fler format
Språk
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Annet språk
Fler språk
Utmatningsformat
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf