Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Drug Eluting Hydrogels: Design, Synthesis and Evaluation
University of Cape Town. (Cardiovascular Research Unit)
2012 (English)Doctoral thesis, monograph (Other academic)
Abstract [en]

Hydrogels have successfully proved themselves useful for drug delivery applications and several delivery routes have been developed over the years. The particular interest in this work was to design, synthesise and evaluate in situ forming drug eluting hydrogels, which have the potential to ameliorate the healing of cardiovascular diseases.

With this aim the anti-inflammatory and immunosuppressant drugs rapamycin (Ra) and dexamethasone (Dex) were made water soluble by conjugation with polyethylene glycol (PEG). Ra was attached pendant from the terminal of PEGs while Dex was incorporated into dendritic structures grown from PEGs. These conjugates were further crosslinked into hydrogels by either conjugate or thiol-ene addition. The gel degradation was tuned to take between 5 and 27 days by using gel building block combinations that induced either 2 or 4 hydrolytically labile bonds per crosslink or by varying the number of crosslinking sites of the building blocks. The use of thiol-ene addition prolonged the degradation time nearly seven folded compared to conjugate addition as a more stable crosslink was formed.

Two different formulations for gelling via conjugate addition were used (acrylate-thiol or vinyl sulphone-thiol) to deliver Ra, which was carried by either a 4- or 2-armed PEG. The elution kinetic for the respective gel formulation was of zero order during 15 and 19 days of gel degradation. In addition, Ra was PEGylated via esters, with a distance of either one or two carbons to a nearby thio-ether functionality. The difference in ester conjugation resulted in a slight but significant change in drug-PEG conjugate stability, which was mirrored by the increased time to reach the half amount of total drug elution; from 9.3 to 10.2 days and from 5.1 to 9.7 days for the two gel formulations, respectively. Dexamethasone was incorporated via an ester into dendrons of first and second generation pending from 2- and 4-armed PEGs at loadings of 2, 4 or 6 Dex molecules per carrier molecule. The resulting elution kinetic was of zero order during degradation periods of 5-27 days. Released Dex still possessed biological activity as determined by an in vitro cell assay.

The novelties in this thesis are: (A) slow release of rapamycin obtained by covalent incorporation into hydrogels, (B) the use of unique PEG-based dendrimers to incorporate dexamethasone into a hydrogel and (C) zero order sustained release of dexamethasone at physiological pH.

Abstract [sv]

Hydrogeler har framgångsrikt visat sig användbara för att leverera läkemedel och ett flertal metoder har utvecklats de senaste 20 åren. Fokuset i den här avhandlingen ligger på att designa, framställa och utvärdera läkemedelsutsöndrande hydrogeler som spontanhärdar in situ, vilka har potential att förbättra läkningen efter kardiovaskulär sjukdom.

Med det syftet gjordes de anti-inflammatoriska och immunsänkande läkemedlen rapamycin (Ra) och dexametason (Dex) vattenlösliga genom att konjugeras med polyetylenglygol (PEG). Ra fästes kovalent längst ut på PEGar medans Dex inkluderades i dendritiska strukturer vilka byggdes från ändpunkten av PEGar. De här konjugaten tvärbands till hydrogeler via antingen konjugerad addition eller radikal polymerisation. Nedbrytningen av gelerna trimmades till att ta mellan 5 och 27 dagar genom att använda kombinationer av gelbyggstenar som bildar antingen 2 eller 4 hydrolyserbara estrar per tvärbindning eller genom att variera antalet tvärbindningspunkter hos byggstenarna. Användandet av radikal polymerisation i sig ledde till att nedbrytningen av geler tog nära sju gånger längre tid jämfört med geler gjorda via konjugerad addition eftersom stabilare tvärbindningar då formas.

Två olika kombinationer för härdning via konjugerad addition (akryl-tiol eller vinylsulfon-tiol) användes för att leverera Ra som bars av antingen en 4- eller 2-armad PEG. Utsöndringskinetiken av Ra för de två kombinationerna var av nollte ordningen under de 15 och 19 dagar som gelerna degraderade. Dessutom, Ra PEGylerades via estrar med ett avstånd på antingen ett eller två kol till en närliggande tioeter. Skillnaden i avstånd ledde till en liten men signifikant skillnad i stabiliteten hos Ra-PEG konjugaten, vilket speglades i den förlängda tiden att nå halva mängden av den totala läkemedelsutsöndringen; från 9.3 till 10.2 dagar och från 5.1 till 9.7 dagar för de två respektive gelkombinationerna. Dex kopplades in via en esterbindning till dendroner av första och andra generationen byggda från PEGar med 2 eller 4 armar, vilket resulterade i att 2, 4 eller 6 Dex levererades per bärarmolekyl. Dex eluerade med nollte ordningens kinetik under degraderingsperioder på mellan 5 och 27 dagar. Vidbehålllen biologisk aktivitet av eluerad Dex bekräftades genom cellexperiment in vitro.

Nyheterna i den här avhandlingen består av: (A) kontrollerad utsöndring av rapamycin uppnådd genom kovalent inbindning till hydrogeler, (B) användandet av unika PEGbaserade dendrimerer för kovalent inbindning av dexametason till hydrogeler och (C) nollte ordningens utsöndring av dexametason vid fysiologiskt pH.

Place, publisher, year, edition, pages
University of Cape Town , 2012. , 150 p.
Keyword [en]
Drug delivery, PEGylation, Rapamycin, Dexamethasone, Controlled release, Hydrogels, Slow release
National Category
Chemical Sciences
Identifiers
URN: urn:nbn:se:kth:diva-36503ISBN: 978-91-7501-071-7 (print)OAI: oai:DiVA.org:kth-36503DiVA: diva2:570586
Supervisors
Note

QC 20130204

Available from: 2013-02-04 Created: 2011-07-13 Last updated: 2013-02-04Bibliographically approved

Open Access in DiVA

Lage Ahrenstedt, Thesis(2745 kB)790 downloads
File information
File name FULLTEXT01.pdfFile size 2745 kBChecksum SHA-512
5498f1aa1bf5d50a75e2d294c83ba1c685361ca6f7c6c9f64e358a180ddde2b65a0acd25d19f08d040de4c8aad8873699283a8398f73b80afda0cb4de0a90173
Type fulltextMimetype application/pdf

Search in DiVA

By author/editor
Ahrenstedt, Lage
Chemical Sciences

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar
Total: 790 downloads
The number of downloads is the sum of all downloads of full texts. It may include eg previous versions that are now no longer available

isbn
urn-nbn

Altmetric score

isbn
urn-nbn
Total: 414 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf