Change search
ReferencesLink to record
Permanent link

Direct link
Genetic Susceptibility to Preeclampsia: Studies on the Nord-Trøndelag Health Study (HUNT) Cohort, an Australian/New Zealand Family Cohort and Decidua Basalis Tissue
Norwegian University of Science and Technology, Faculty of Medicine, Department of Cancer Research and Molecular Medicine.
2011 (English)Doctoral thesis, comprehensive summary (Other academic)
Abstract [no]

Genetisk disposisjon for utvikling av svangerskapsforgiftning : Studier fra Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag, en familiekohort fra Australia/New Zealand og decidua basalis vev

Svangerskapsforgiftning er en alvorlig komplikasjon ved graviditet, og på verdensbasis bidrar tilstanden til økt sykelighet og dødelighet for både mor og foster. Både arvelige og miljø-/livsstilsfaktorer kan påvirke risikoen for utvikling av svangerskapsforgiftning. Selv om det fortsatt er uklart hva som forårsaker sykdommen, har forståelsen økt de siste årene, og genetisk forskning har vært en viktig bidragsyter i dette. Når morkaken fester seg til livmorveggen, bryter morkakens celler ned muskellaget i livmorens forsynende blodårer, slik at morkaken etter hvert får god blodgjennomstrømning med tilgang på surstoff og næring til fosteret. Et uheldig samspill mellom fosteret og mors immunsystem ser ut til å være sentralt i sykdomsutviklingen ved svangerskapsforgiftning. Det kliniske bildet er preget av en overdrevet betennelsesreaksjon og sirkulatoriske forandringer. Dette sees også ved hjerte-kar lidelser, og svangerskapsforgiftning deler mange risikofaktorer med disse sykdommene. Kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning har dessuten økt risiko for hjerte-kar lidelser senere i livet. Svangerskapsforgiftning viser en klar opphopning i familier, og ulike modeller for det genetiske bakteppet er blitt foreslått.

Etter at man kartla hele den menneskelige arvestoffsekvensen (2003) kunne man begynne å analysere markører som er spredt i hele arvestoffet for å finne områder som påvirker risikoen for komplekse sykdommer som kreft, hjerte-kar sykdom og svangerskapsforgiftning. Da man begynte dette arbeidet trodde man at man i fremtiden ville kunne forutse sykdom hos enkeltpersoner ved å lese arvestoffsekvensen deres. Nå, syv år senere, har den teknologiske utviklingen snart gjort det mulig å lese hele arvestoffsekvensen til en person relativt raskt og til en overkommelig pris. Den genetiske forskningen som er gjort i løpet av disse årene har imidlertid endret vårt syn både på hvor stabilt og upåvirkelig arvestoffet er, og på hvor allmenn variasjonen som kan gi sykdom er.

Med utgangspunkt i den andre Helseundersøkelsen i Nord-Trøndelag (HUNT2) og Norsk Fødselsregister, har vi identifisert en relativt stor populasjonskohort av kvinner som har hatt svangerskapsforgiftning og kvinner som har hatt normale svangerskap. Kohorten er godt kartlagt med epidemiologiske data og vi har tilgang til blodprøver med mulighet for analyse av biokjemiske markører og isolering av arvestoff. Dette har gjort det mulig for oss å evaluere genetiske funn gjort i andre populasjoner. Vi har også undersøkt det globale genuttrykket i en samling av prøver tatt fra decidua basalis, møtepunktet for morkake og livmorvegg/mors blodårer, hos kvinner med kompliserte og normale svangerskap.

De funnene som presenteres i artiklene inkludert i denne tesen må sees i sammenheng med annen forskning for å kunne bidra til en økt forståelse av det genetiske og biologiske grunnlaget for svangerskapsforgiftning. Resultatene støtter teorien om at en forstyrret immunbalanse har betydning. Vi har knyttet TNFSF13B, et gen som er med på å regulere immuncellers aktiveringsgrad og funksjon, til svangerskapsforgiftning i den australske familiekohorten. Tidligere har dette genet vært vist å disponere for spontanabort. Vi viser også at en av de biologiske prosessene som ser ut til å være mest forstyrret ved svangerskapsforgiftning, er tryptofan metabolismen, som har betydning for normal utvikling av immunceller. Både STOX1 og notch signalveier er involvert i nydannelse av blodårer og har vært knyttet til både svangerskapsforgiftning og nevrodegenerative sykdommer. Det er derfor fremsatt en teori om at disse tilstandene kan ha et felles genetisk grunnlag, og våre observasjoner støtter betydningen av disse prosessene for utvikling av svangerskapsforgiftning. Variasjon i COMT  genet har vært vist å ha betydning både for utvikling av hjerte-kar sykdom og svangerskapsforgiftning, via regulering av cellens respons på lav oksygentilførsel. Vi bekrefter at dette genet kan bidra til risiko for svangerskapsforgiftning. Flere av forandringen som vi finner i genuttrykks studien bekrefter også den tette forbindelsen mellom oksygenering-reoksygenerings skader og svangerskapsforgiftning.

Oppsummert har vi i løpet av de årene dette prosjektet har pågått opplevd en revolusjon i hvordan vi ser på genetisk variasjon som grunnlag for sykdomsutvikling. Vi har også opplevd en økende forståelse for de biologiske mekanismene som ligger bak utvikling av svangerskapsforgiftning. De funnene som presenteres her bidrar til noe av denne økte forståelsen og åpner for flere nye spørsmål. Videre forskning på dette feltet er nødvendig.

 

Place, publisher, year, edition, pages
2011.
Series
Doctoral theses at NTNU, ISSN 1503-8181 ; 2011:63Dissertations at the Faculty of Medicine, ISSN 0805-7680 ; 476
Identifiers
URN: urn:nbn:no:ntnu:diva-12671ISBN: 978-82-471-2652-3 (printed ver.)ISBN: 978-82-471-2653-0 (electronic ver.)OAI: oai:DiVA.org:ntnu-12671DiVA: diva2:420887
Public defence
2011-03-11, 00:00
Available from: 2011-06-07 Created: 2011-06-07 Last updated: 2011-06-07Bibliographically approved
List of papers
1. STOX2 but not STOX1 is differentially expressed in decidua from pre-eclamptic women: data from the Second Nord-Trondelag Health Study.
Open this publication in new window or tab >>STOX2 but not STOX1 is differentially expressed in decidua from pre-eclamptic women: data from the Second Nord-Trondelag Health Study.
Show others...
2010 (English)In: Molecular human reproduction, ISSN 1360-9947, E-ISSN 1460-2407, Vol. 16, no 12, 960-8 p.Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

Variation in the Storkhead box-1 (STOX1) gene has previously been associated with pre-eclampsia. In this study, we assess candidate single nucleotide polymorphisms (SNPs) in STOX1 in an independent population cohort of pre-eclamptic (n = 1.139) and non-pre-eclamptic (n = 2.269) women (the HUNT2 study). We also compare gene expression levels of STOX1 and its paralogue, Storkhead box-2 (STOX2) in decidual tissue from pregnancies complicated by pre-eclampsia and/or fetal growth restriction (FGR) (n = 40) to expression levels in decidual tissue from uncomplicated pregnancies (n = 59). We cannot confirm association of the candidate SNPs to pre-eclampsia (P > 0.05). For STOX1, no differential gene expression was observed in any of the case groups, whereas STOX2 showed significantly lower expression in deciduas from pregnancies complicated by both pre-eclampsia and FGR as compared with controls (P = 0.01). We further report a strong correlation between transcriptional alterations reported previously in choriocarcinoma cells over expressing STOX1A and alterations observed in decidual tissue of pre-eclamptic women with FGR.

Identifiers
urn:nbn:no:ntnu:diva-12498 (URN)10.1093/molehr/gaq064 (DOI)20643876 (PubMedID)
Available from: 2011-04-15 Created: 2011-04-15 Last updated: 2014-09-09Bibliographically approved
2. A transcriptional profile of the decidua in preeclampsia.
Open this publication in new window or tab >>A transcriptional profile of the decidua in preeclampsia.
Show others...
2011 (English)In: American Journal of Obstetrics and Gynecology, ISSN 0002-9378, E-ISSN 1097-6868, Vol. 204, no 1, 84.e1-27 p.Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

In the present study single genes, canonical pathways, and gene-gene networks that are likely to play an important role in the pathogenesis of preeclampsia have been identified. Future functional studies are needed to accomplish a greater understanding of the mechanisms involved.

Identifiers
urn:nbn:no:ntnu:diva-12496 (URN)10.1016/j.ajog.2010.08.043 (DOI)20934677 (PubMedID)
Note
The article is reprinted with kind permission from Elsevier, sciencedirect.comAvailable from: 2011-04-27 Created: 2011-04-15 Last updated: 2014-09-08Bibliographically approved
3. Genetic and molecular functional characterization of variants within TNFSF13B, a positional candidate preeclampsia susceptibility gene on 13q.
Open this publication in new window or tab >>Genetic and molecular functional characterization of variants within TNFSF13B, a positional candidate preeclampsia susceptibility gene on 13q.
Show others...
2010 (English)In: PloS one, ISSN 1932-6203, Vol. 5, no 9Article in journal (Refereed) Published
Abstract [en]

TNFSF13B has previously been suggested to contribute to the normal immunological adaption crucial for a successful pregnancy. Our observations support TNFSF13B as a potential novel preeclampsia susceptibility gene. We discuss a possible role for TNFSF13B in preeclampsia pathogenesis, and propose the rs16972194 variant as a candidate for further functional evaluation.

Identifiers
urn:nbn:no:ntnu:diva-12497 (URN)10.1371/journal.pone.0012993 (DOI)20927378 (PubMedID)
Available from: 2011-04-15 Created: 2011-04-15 Last updated: 2011-06-07Bibliographically approved
4. A low COMT activity haplotype is associated with recurrent preeclampsia in a Norwegian population cohort (HUNT2).
Open this publication in new window or tab >>A low COMT activity haplotype is associated with recurrent preeclampsia in a Norwegian population cohort (HUNT2).
Show others...
2011 (English)In: Molecular human reproduction, ISSN 1360-9947, E-ISSN 1460-2407Article in journal (Refereed) Epub ahead of print
Abstract [en]

The aetiology of preeclampsia is complex, with susceptibility being attributable to multiple environmental factors and a large genetic component. Although many candidate genes for preeclampsia have been suggested and studied, the specific causative genes still remain to be identified. Catechol-O-methyltransferase (COMT) is an enzyme involved in catecholamine and estrogen degradation and has recently been ascribed a role in development of preeclampsia. In the present study we have examined the COMT gene, by genotyping the functional Val108/158Met polymorphism (rs4680) and an additional SNP, rs6269, predicting COMT activity haplotypes in a large Norwegian case/control cohort (n(cases)=1,135, n(controls)=2,262). A low COMT activity haplotype is associated with recurrent preeclampsia in our cohort. This may support the role of redox-regulated signaling and oxidative stress in preeclampsia pathogenesis as suggested by recent studies in a genetic mouse model. The COMT gene might be a genetic risk factor shared between preeclampsia and cardiovascular diseases.

Identifiers
urn:nbn:no:ntnu:diva-12495 (URN)10.1093/molehr/gar014 (DOI)21355050 (PubMedID)
Available from: 2011-04-27 Created: 2011-04-15 Last updated: 2011-06-07Bibliographically approved

Open Access in DiVA

fulltext(22613 kB)1034 downloads
File information
File name FULLTEXT02.pdfFile size 22613 kBChecksum SHA-512
40209c445ea4e37b33128e08b17ab595ab3aba9af1bd74b85540819162a3fcf12d694bb719b67477c244c54a34661e0e3ff3dd3687c38f720d798e459b361b29
Type fulltextMimetype application/pdf

By organisation
Department of Cancer Research and Molecular Medicine

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar
Total: 1034 downloads
The number of downloads is the sum of all downloads of full texts. It may include eg previous versions that are now no longer available

Total: 134 hits
ReferencesLink to record
Permanent link

Direct link