Change search
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf
Computational Design of an Enzyme-catalyzed Diels-Alder reaction
KTH, School of Chemical Science and Engineering (CHE).
2016 (English)Independent thesis Advanced level (degree of Master (Two Years)), 20 credits / 30 HE creditsStudent thesisAlternative title
Datorbaserad design av en enzymkatalyserad Diels-Alder-reaktion (Swedish)
Abstract [en]

   The Diels-Alder is an important reaction that is one of the primary tools for synthesizing cyclic carbon structures, while simultaneously introducing up to four stereocenters in the resulting product. Not only is it a widely explored reaction in organic chemistry, but a vital tool in industry to construct novel compounds for pharmacological applications. Still, a remaining concern is the fact that upon the introduction of stereogenic carbons, the possibility of stereoselective control is greatly diminished. A common solution to the problem of undesirable stereoisomers is to employ chiral auxiliaries and ligands as means to increase the yield of a certain stereoisomer. However, incorporating these types of compounds in order to obtain an enantiomerically pure product increases the amount of synthetic steps to be regulated, implying that one or more purification steps are necessary to obtain the desired result. An accompanying thought leans toward the environmental aspect, as the principles of green chemistry are of great importance. This thesis presents the attempts to explore the possibility of engineering an enzyme that can catalyze an asymmetric Diels-Alder reaction through the use of molecular modeling. Based on previous work, the catalytically proficient enzyme ketosteroid isomerase had been deemed a probable candidate as a Diels-Alderase. To evaluate the enzyme thoroughly, a set of compounds was scored against the active binding site where the best hits against the wild type were saved and evaluated repeatedly after the introduction of rational mutations. Although no conclusive indication of an optimal design could be obtained at the end of this work, valuable insight was retrieved on plausible design strategies, which eventually could help lead to the first catalytically proficient Diels-Alderase.

 

 

Abstract [sv]

Diels-Alder är en viktig reaktion då den är ett redskap för att syntetisera cykliska kolstrukturer, samtidigt som uppemot fyra stereocentra introduceras i den resulterande produkten. Reaktionen används inte enbart inom organisk kemi, utan är även ett viktigt redskap inom industriella sammanhang för att ta fram nya preparat som direkt kan tillämpas inom farmakologi. En återstående problematik är faktumet att introduktionen av nya stereogena kol bidrar till att drastiskt minska möjligheten att bibehålla en stereoselektiv kontroll. En vanlig lösning för att undvika oönskade stereoisomerer är att nyttja kirala hjälpmolekyler och ligander för att öka utbytet av en specifik stereoisomer. Dock innebär införandet av dessa hjälpmolekyler i strävan att erhålla en enantiomeriskt ren produkt ett ökat antal syntes-steg att hantera, vilket antyder att ett eller flera reningssteg är nödvändiga för att uppnå önskat resultat. Ur en miljösynpunkt är detta värt att ha i åtanke, då principerna för grön kemi är viktiga. Detta arbete utforskar möjligheterna att konstruera ett enzym som kan katalysera en asymmetrisk Diels-Alder-reaktion, med hjälp av molekylär modellering. Baserat på tidigare arbeten har enzymet ketosteroid isomeras valts ut som en potential kandidat till ett Diels-Alderase. För att noggrant evaluera enzymet så screenades ett set av substrat mot dess aktiva säte, där de bästa träffarna gentemot vildtypen sparades och återevaluerades allteftersom rationella mutationer kontinuerligt introducerades. Trots avsaknaden av klara indikationer på att en optimal design har kunnat tas fram vid slutet av detta arbete, så erhölls värdefull insikt på möjliga design-strategier, vilket skulle kunna bistå sökandet av det första katalytiskt effektiva Diels-Alderase.

Place, publisher, year, edition, pages
2016.
Keyword [en]
Diels-Alderase, Enzyme design, Catalysis, Computational chemistry, Molecular modelling
National Category
Physical Chemistry
Identifiers
URN: urn:nbn:se:kth:diva-207576OAI: oai:DiVA.org:kth-207576DiVA, id: diva2:1097080
Available from: 2017-10-09 Created: 2017-05-22 Last updated: 2017-10-09Bibliographically approved

Open Access in DiVA

fulltext(3796 kB)53 downloads
File information
File name FULLTEXT01.pdfFile size 3796 kBChecksum SHA-512
539fa6e32a624d279da1ce72ac352743f7dd3eadc1c5276e38ad3b7e1e65b5b08f9d7cd978fc82b99bf1343e36d05f2bdc9e21c7026d7d94c5e2e4f5f69ecad9
Type fulltextMimetype application/pdf

By organisation
School of Chemical Science and Engineering (CHE)
Physical Chemistry

Search outside of DiVA

GoogleGoogle Scholar
Total: 53 downloads
The number of downloads is the sum of all downloads of full texts. It may include eg previous versions that are now no longer available

urn-nbn

Altmetric score

urn-nbn
Total: 15 hits
CiteExportLink to record
Permanent link

Direct link
Cite
Citation style
  • apa
  • ieee
  • modern-language-association-8th-edition
  • vancouver
  • Other style
More styles
Language
  • de-DE
  • en-GB
  • en-US
  • fi-FI
  • nn-NO
  • nn-NB
  • sv-SE
  • Other locale
More languages
Output format
  • html
  • text
  • asciidoc
  • rtf